Revue sur la présentation clinique de la forme adulte

Réalisée par l’équipe de Priya Kishnani, cette revue a compilé 231 articles parus sur la période 2006-2013.

• Manifestations musculaires : l’atteinte clinique est peu spécifique, mais l’IRM met en évidence une atteinte des extenseurs du rachis, du  sous-scapulaire et des muscles de la cuisse. 80%des patients atteints d’une forme adulte de la maladie de Pompe ont une atteinte à la fois pelvienne, respiratoire et axiale (dont les muscles paravertébraux et abdominaux). L’atteinte concerne les extenseurs des hanches, les adducteurs plus que les abducteurs de hanche ; une atteinte scapulo-péronière avec respect du sartorius. Le décollement des omoplates est possible, mais rare. La marche est dandinante, avec hyperlordose lombaire.
• Atteinte faciale et bulbaire : il existe souvent une atteinte prédominante et précoce de la langue, responsable de troubles masticatoires, de dysarthrie. La dysphagie oropharyngée n’est pas rare, mais rarement rapportée par les patients (à rechercher). Le ptosis est fréquent, l’ophtalmoplégie rare. Une cataracte et une atteinte rétinienne sont possibles, une exophtalmie aussi.
• Rachis et os : des cas de rigid spine syndrom ont été décrits. Une ostéoporose se rencontre même chez les patients marchants. Le risque fracturaire est indépendant du génotype et du phénotype. La scoliose reste plus fréquente dans la forme infantile
• Autres atteintes : l’atteinte du système nerveux comporte une accumulation de glycogène dans les cellules de Schwann. La surdité et l’atteinte vasculaire sont décrites. L’atteinte cardiaque, possible, peut se manifester par des troubles du rythme (surtout syndrome de Wolff–Parkinson–White). Il peut exister des manifestations digestives et génito-urinaires ; des douleurs et de la fatigue également, qui ne sont pas corrélées au degré d’atteinte clinique et peuvent être confondues avec une fibromyalgie. Les troubles psychiques décrits sont plutôt liés avec le caractère chronique de la maladie de Pompe.

Atteintes vasculaires

Elles sont liées à l’accumulation de glycogène dans le muscle lisse des artères. Le système cérébro-vasculaire est touché chez environ 50% des patients adultes. Dans une étude menée à Nice, tous les patients sont restés asymptomatiques. Dans une étude italienne, menée chez 18 patients atteints de LOPD, dont 4 traités, 13 avaient des anomalies des artères intracérébrales (à type de dolichoectasie), tous asymptomatiques ; 7 patients sur 18 avaient des atteintes des artères carotides.

Maladie de Pompe et grossesse

La grossesse se passe bien, l’accouchement se fait plutôt sous rachianesthésie ; l’enzymothérapie est arrêté au premier trimestre de la grossesse et reprise après l’accouchement, dans tous les articles sauf un (Juana M. de Vries) qui rapporte le cas d’une patiente sous ventilation, chez qui l’enzymothérapie a été maintenue durant toute la grossesse, avec un accouchement par césarienne à 37 semaines.

Génétique

Dans un article (équipe PS Kishnani), la mutation intronique c.-32-13T>G est présente chez 68 à 90% des patients atteints de LOPD. Le diagnostic peut ne pas être fait par NGS, qui a ses limites pour l’analyse du gène GAA. Une autre équipe (Johnson Katherine, Orphanet Journal Rare Diseases) a au contraire utilisé le NGS (panel de 169 gènes) pour le diagnostic.

Cohorte allemande

L’analyse rétrospective (2005-2015) d’une cohorte de 69 patients, présentant les symptômes d’une myopathie des ceintures / hyperCKémie a permis le diagnostic d’une maladie de Pompe chez 2 d’entre eux.

Amélioration de l’enzymothérapie 

Le reveglucosidase alfa est une enzyme chimérique, pour accroître la pénétration du GAA dans le lysosome et augmenter l’élimination du glycogène. Lors d’une étude de phase ½, en ouvert, incluant 22 patients LOPD, elle a entrainé une amélioration, puis une stabilité.

Le duvoglustat est une protéine chaperonne qui augmente la stabilité et améliore les propriétés pharmacocinétiques du GAA, administré avant la perfusion de GAA. Un essai clinique de phase 2a, incluant 25 patients, a montré une augmentation de l’activité enzymatique GAA, de 1,2 à 2,8 selon la posologie

Une autre piste consiste à favoriser l’exocytose des molécules de glycogène du lysosome, avec plusieurs molécules évaluée, dont la calcimycine qui se montre efficace mais les vésicules des patients sont trop grosses pour être efficacement expulsées. Une dernière piste consiste à augmenter la trophicité musculaire (mTOR notamment).

Enzymothérapie et grossesse

La poursuite de l’ERT pendant la grossesse est à la discrétion du praticien, en cas d’aggravation de la maladie de Pompe, avec toujours le respect d’une fenêtre de 24 heures durant l’allaitement.

Rapport coût/ efficacité de l’enzymothérapie

Un article de Kanters et al (J of Rare Diseases) a comparé l’enzymothérapie avec soins support, versus soins support seuls. La durée de vie augmente de 1,9 à 5,4 ans avec l’enzymothérapie. La qualité de vie est multipliée par 2 à 4,3. Le coût se situe entre 1,4 et 1,8 M€ par année de vie gagnée sur la période de suivi, et de 3,9 M€ pour une survie à 15 ans.

Le registre au 1^er février 2018

Créé en 2004 en partenariat avec Genzyme Sanofi, le registre français participe au registre international de la maladie de Pompe. Au premier février 2018, il comportait 202 patients dont 188 adultes (quasi exhaustivité) et 14 enfants, répartis dans 32 centres (64 patients en Ile-de-France, 22 à Lyon, beaucoup de patients également à Marseille et Nice).

Sur les 188 patients adultes, 75% (145 patients) sont traités par enzymothérapie. Et parmi les 43 adultes non traités, certains sont inclus dans les essais COMET NéoGAA. Pour la forme infantile, 10 enfants sont traités par enzymothérapie, et 4 non (probablement parce que trop graves, au-delà des ressources thérapeutiques). Il existe une parité quasi parfaite : 50% F – 50% H pour la forme adulte, 52% filles-48% garçons pour la forme infantile.

French Muscle Biopsy Project (Dr Nadine van der Beek )

Dans une étude menée sur 198 patients du registre, 136 ont bénéficié d’une ou plusieurs biopsies : 1 biopsie pour 125 patients ; 2 pour 10 patients, et 3 biopsies pour 1 patient. Des vacuoles étaient présentes chez 72 patients sur 113 (63,7%), absentes chez 41 patients, et non spécifié pour 12. La phosphatase acide était augmentée chez 53 patients sur 82 (59,6%), et ne l’était pas chez 29 patients. Une accumulation de glycogène a été retrouvée en microscopie électronique chez 25 patients sur les 48 chez qui elle a été recherchée (52%). Elle était absente pour les 23 autres patients, mais cette accumulation peut être sectorielle.

Causes de décès des patients sous enzymothérapie

Parmi les patients du registre français, aucun décès n’est lié à l’enzymothérapie. La cause du décès est une détresse respiratoire (majorité des cas), un cancer œsophage, une hémorragie trachéale, des infections intercurrentes. Les complications vasculaires, rares, n’ont pas entrainé de décès. Cinq patients sont décédés après l’arrêt du traitement de causes respiratoires/ infections intercurrentes. Est-ce que l’espérance de vie augmente avec l’enzymothérapie ? Il est aujourd’hui difficile de répondre à cette question.

Diagnostic réalisés en France au cours des 45 dernières années

Cette étude, en cours de soumission, rassemble 246 patients, 130F, 116M, 209 cas index et 37 cas familiaux. Dans notre laboratoire de génétique, le nombre de cas diagnostiqués a augmenté depuis la mise à disposition de l’enzymothérapie : 170 patients diagnostiqués depuis 2001 versus 76 avant 2001 ; en moyenne une dizaine de nouveaux cas par an.

Sur les 246 patients, 87,4% sont atteints d’une forme adulte de la maladie de Pompe, 11% d’une forme juvénile, 1,6% d’une forme infantile non classique. 16 patients ont eu un diagnostic en période pré-symptomatique (11 cas index, 5 apparentés).

Le premier signe de la maladie est la faiblesse musculaire, plus rarement des problèmes respiratoires associés. L’âge de début est de 34 +/-20 ans

La mutation commune c.32-13T>G concerne 151 patients sur 170 patients, en majorité des adultes (mutation moins fréquente dans les formes infantiles et juvéniles). Un total de 83 mutations différentes ont été retrouvées chez 204 patients : 41 faux sens, 15 frame shift, 14 épissage…

Les corrélations phénotype/ génotype sont limitées : un début plus tardif chez patient c.32-13T>G, un début plus précoce en cas de mutation très sévère associée chez 14 patients sur 23.

Épidémiologie

La forme infantile non classique atteints 17,76/100 000 000/an, soit 1/60 975 nouveau-nés.

Association Francophone des Glycogénoses (AFG) | Anne Hugon

La nouvelle présidente de l’AFG est Caroline Gimbert. Au sein de l’AFG, Valérie Vonitiana Razanadrakoto est désormais la référente maladie de Pompe. L’AFG a été créée en 1992. Les jeunes malades sont devenus adultes. Le conseil scientifique de l’AFG aura lieu le 28/09/18, le week-end des familles les 27 et 28/10/2018 à Lyon. L’association a décidé de faire traduire « 101 tips for an easier life with Pompe disease » (financement Sanofi Genzyme).

Vaincre les Maladies Lysosomales (VLM) | Delphine Genevaz

Créée en 1990 par un groupe de parents ; 50 maladies lysosomales, dont certaines ultra rares (<10 au niveau national), qui présentent des similitudes. Objectif : vivre le mieux possible au quotidien, dans l’attente des solutions. Dans les missions de VLM, le financement de la recherche, avec un premier appel d’offres dès 1992.

Le service de neurologie du CHU d’Annaba comporte une consultation de myologie. Trois de ses neurologues ont déjà participé à l’école d’été de l’Institut de myologie. Pour la maladie de Pompe, c’est Sanofi Genzyme qui assure le dosage enzymatique et l’étude génétique. Un grand problème de la consultation : le diagnostic génétique des myopathies.

Depuis 2012, dépistage systématique de la maladie de Pompe pour toutes les myopathies des ceintures indéterminées, les hyperCKémies. 38 cas de LOPD diagnostiquées à ce jour sur le territoire national, dont 3 à Sétif de janvier 2018 à ce jour. Augmentation du nombre de diagnostic depuis plusieurs évènements de sensibilisation, dont l’organisation de tables rondes.

L’expérience du service

• 1^er cas : un homme né en 1967, non retenu pour service militaire, âge début entre 30 et 31 ans, il présente une intolérance à l’effort, une démarche dandinante, une hyperlordose, une légère hypertrophie des mollets et une macroglossie.
  Atteinte myogène à l’ENMG, augmentation modérée des CPK. Diminution de la maltase acide, confirmée par un 2^e prélèvement. Etude gène GAA : diagnostic de maladie de Pompe, avec 2 mutations dont une fréquente.
  Sous traitement par Myozyme® (20 mg/kg/2 semaines), amélioration du testing musculaire (+ 1point), amélioration importante de la marche, de la distance parcourue et de la qualité de vie, et baisse des CPK. A sa 35^e cure, interruption du traitement (rupture de produit), avec apparition d’une amyotrophie des quadriceps et d’une dyspnée.
• 2^e cas : un garçon né en 2012, marche sur la pointe des pieds, chutes fréquentes, hypertrophie des mollets. Diminution de la GAA ; l’étude génétique montre 1 seule mutation du gène GAA, donc pas d’indication à un traitement. Myopathie associée autre ?
• 3^e cas : un garçon né en 2007, difficultés à monter les escaliers, déficit des ceintures, amyotrophie, chutes fréquentes, difficultés à se relever. Pas de mutation gène GAA retrouvée, malgré une GAA effondrée (pseudo-déficit ?).

Actuellement, il existe peu de données dans la littérature sur les patients ayant interrompu leur traitement. Une étude est menée à partir du registre français de la maladie de Pompe.

Sur le 188 patients adultes du registre : 30 arrêts de traitement par Myozyme®, dont 4 sont rentrés dans l’essai thérapeutique du NéoGAA. Âge moyen : 47,8 ans (25-73 ans). Durée de l’ERT au moment de l’arrêt : de 1 à 84 mois (en moyenne 29 mois).

Causes d’arrêt

Deux grands groupes

• réactions à la perfusion (RAP) : 15 patients, davantage de femmes, arrêt en moyenne après 20,4 mois d’ERT ;
• arrêts volontaires : davantage d’hommes, durée moyenne ERT de 40,9 mois. Décisions du patient : 8. Absence d’effet : 1. Insuffisance respiratoire aiguë : 1. Cause inconnue : 1.

L’évolution après l’arrêt

• Sur 26 patients (soit les 30 patients – 4 de l’essai NéoGAA), 8 sont décédés, soit un taux de mortalité très important. Parmi les 8 patients décédés, 5 patients avaient choisi d’arrêter le traitement ou absence d’efficacité. Causes de décès : insuffisance respiratoire aiguë (2), pneumopathie d’inhalation (2), cancer du pancréas (1), syndrome douloureux abdominal, mort subite (2). Âge moyen décès : 64 ans. Trois décès dans le groupe RAP, versus 5 décès dans le groupe arrêt volontaire.
• Test de 6 minutes de marche (6MWT) : détérioration à compter de l’arrêt de l’ERT.
• CV forcée : évolution moins claire que le 6MWT.
• Recours aux aides techniques, à la ventilation : globalement augmentation du recours à la VNI, fauteuil roulant, aide à la marche.
• 7 patients ont repris l’ERT dans un délai moyen de 23 mois
• Réintroduire le traitement chez les adultes 
• Solution d’ERT en Y avec du sérum salé, et goutte à goutte en augmentant progressivement le débit.
• Il n’existe pas de consensus ni de recommandation aujourd’hui sur la réintroduction de l’ERT chez l’adulte. L’expérience suisse : arrêt en 2010 du remboursement du Myozyme® pour tous les patients LOPD, puis en 2011 recommandations nationales et reprise du remboursement ; évolution après arrêt a fait l’objet d’un article en 2014 (Hundsberger et al). Une expérience dans la maladie de Fabry (un centre à Amsterdam)-
• Mise en place d’un groupe de travail (le GRAPE) sur les modalités de réintroduction de l’ERT chez l’adulte

En conclusion

• Des difficultés d’interprétation de l’effet de l’arrêt ERT.
• La nécessité de mieux définir les critères d’arrêt.

Le protocole

Il s’agit d’un essai de phase 3 international, multicentrique, contrôlé en double aveugle, du NéoGAA versus algulcosidase alfa. Inclusion : les patients atteints d’une forme tardive, enfants de plus de 3 ans comme adultes, naïfs de traitement. 48 patients dans chaque bras. Deux phases : 12 mois en aveugle, 24 mois supplémentaires en ouvert avec tous les patients sous NéoGAA. Dose : 20 mg/kg/2 semaines. 25 doses dans la phase 1, 48 doses dans la 2^e phase. Critère principal : effet du NéoGAA sur la CV forcée en position assise, en comparaison du traitement par alglucosidase alfa. Objectif de l’essai : déterminer la tolérance et l’efficacité du NéoGAA (biologie, examens physiques, ECG, immunologie…).

La période de sélection de 18 jours, peut s’étendre à 8 semaines.

La période de traitement est de 2 x 49 semaines = 145 semaines.

Critères d’inclusion : diagnostic confirmé par déficit enzymatique (2 prélèvements différents) et/ou 2 mutations pathogènes, et consentement éclairé. Exclusion : hypertrophie cardiaque liée à la maladie, âge < 3ans, fauteuil roulant, incapacité de marcher sur 40 mètres, besoin de VNI.

Point à date

79 sites ouverts aux USA, en Europe et en Asie. En France, 8 centres (dont Lille, Paris, Angers, Lyon, Clermont-Ferrand), auquel va s’ajouter Brest en cours d’ouverture. 43 patients inclus à mi-mars 2018, dont 8 en France et 4 aux USA ; 16 patients ont complété la période en double aveugle (dont 4 en France). Objectif : 96 patients inclus d’ici fin décembre 2018.

La France est un pays investigateur majeur de cette étude, qui a débuté en France comme ailleurs fin 2016.

Sur Clinicaltrials.gov, 33 essais cliniques en cours de recrutement ou à venir.

Les protocoles d’interventions thérapeutiques

1) Response to diaphragmatic pacing subjects with Pompe disease (NCT02354651) : réponse à la stimulation diaphragmatique chez les sujets atteints de la maladie de Pompe ; un « pacemaker » diaphragmatique, en Floride, 12 participants.

2) Re-administration of intramuscular AAV9 in patients with late onset Pompe disease (NCT02240407) : réadministration de l’AAV9 intramusculaire chez les patients atteints de la maladie de Pompe à début tardif ; un essai qui débute en Floride, 9 participants.

3) VAL-1221 delivered intravenously in ambulatory and ventilator-free patients with late-onset Pompe disease (NCT02898753) : VAL-1221 délivré par voie intraveineuse à des patients atteints de la maladie de Pompe à début tardif, marchant et sans assistance respiratoire ; une nouvelle enzymothérapie, aux Etats-Unis et au Royaume-Uni, 12 participants.

4) A pilot study of Zavesca® in patients with Pompe disease and infusion associated reaction (NCT02185651) : une étude pilote de Zavesca® sur la réaction associée à la perfusion chez des patients atteints de la maladie de Pompe ; immunomodulation par Zavesca®, à Taiwan, 6 participants.

5) Study to compare the efficacy and safety of enzyme replacement therapies neoGAA and alglucosidase alfa administered every other week in patients with late-onset Pompe disease who have not been previously treated for Pompe disease (COMET) (NCT02782741): étude visant à comparer l’efficacité et l’innocuité des thérapies de substitution enzymatique NéoGAA et alglucosidase alfa administrées toutes les deux semaines chez les patients atteints de la maladie de Pompe à début tardif qui n’ont jamais été traités pour la maladie de Pompe ; international (dont en France) multicentrique, 96 participants en cours de recrutement.

6) Study to assess safety and efficacy of NeoGAA administered every other week in pediatric patients with infantile-onset Pompe disease previously treated with alglucosidase alfa (Mini-COMET) : étude visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de NéoGAA administré toutes les deux semaines chez des enfants atteints de la maladie de Pompe forme infantile ayant déjà été traités par l’alglucosidase alfa ; international (dont en France) multicentrique, 20 participants jusqu’à 17 ans, vient de débuter.

7) Respiratory muscle training in late-onset Pompe disease (LOPD) (NCT02801539) : entraînement des muscles respiratoires dans la maladie de Pompe à début tardif ; équipe de Priya Kishnani, aux Etats-Unis, 28 participants.

8) Pompe gene therapy screening for eligibility (NCT03285126) : dépistage pour l’admissibilité à la thérapie génique de la maladie de Pompe ; aux Etats-Unis, 20 participants, préfigure un essai de thérapie génique.

9) Diet and exercise in Pompe (NCT02363153) : régime alimentaire et exercice dans la maladie de Pompe ; aux Etats-Unis, 26 participants.

10) Lingual muscle training in late-onset Pompe disease (NCT03255213) : entraînement des muscles linguaux dans la maladie de Pompe à début tardif ; équipe de Priya Kishnani, aux Etats-Unis, 5 participants.

11) Fat and sugar metabolism during exercise in patients with metabolic myopathy (NCT02635269) : métabolisme des graisses et du sucre pendant l’exercice chez les patients atteints de myopathie métabolique (dont la maladie de Pompe) ; au Danemark, 128 participants.

• Deux groupes d’essais : nouvelles enzymothérapies, et thérapie génique.
• Valérion
  • VAL-1205 : une nouvelle enzymothérapie ; enzyme recombinante + anticorps qui permet à l’enzyme de rentrer dans les cellules via les récepteurs ENT-2 + captation (de l’enzyme recombinante) par les récepteurs du mannose 6 phosphate. Rentre dans le cytoplasme des cellules, pas uniquement dans le lysosome.
  • Beaucoup de récepteurs ENT-2 dans les muscles chez l’homme.
  • VAL 1221 : une protéine dite « de fusion ».
  • Chez la souris KO : une clairance du glycogène lysosomal équivalente à celle obtenue avec le Myozyme®, amélioration de la biodistribution.
  • Essai : escalade de doses, 3 groupes de patients, 2 ont déjà été enrôlés, attente des résultats de la 3^e, durée de 12 mois
• Amicus
  • Enzyme combinée à une molécule chaperonne
    2 produits, dont ATB200 : 3 cohortes, phase ½, first in human, 16 sites, 5 pays, en cours.
    20 patients, dont certains non marchant, phase 1, résultats déjà communiqués. Des paramètres respiratoires et musculaires s’améliorent, la fatigue s’améliore chez tous les patients.
  • POM-003 : Un nouveau projet qui va démarrer, non interventionnel, inclura des patients qui pourront ensuite recevoir le traitement, étude prospective de 9 mois, patient de 18 à 75 ans déjà sous ERT depuis au moins 2 ans. Cible d’inclure 125 patients, sur 50 sites, visite tous les 3 mois, puis ils enchaîneront sur un protocole thérapeutique.

• Approche développée depuis 3 ans, de splice switching (modulation de l’épissage). Déjà utilisée dans notre laboratoire pour la dystrophie musculaire de Duchenne.
• Gène GAA : 2000 nucléotides, 20 exons, codon ATG situé dans exon 2. La forme adulte de la maladie : a la particularité d’être une mutation de splice (c.-32-13T>G). ARN messagers : moins de 10%, reconnu quand même par le soi.
• Preuve de principe ex vivo (sur culture de myoblastes), avec un antisens produit par un lentivirus. Puis passage au tricycloDNA avec des cellules de patients : restauration de la synthèse protéine.
• Chez la souris wild type: après 2 doses, retrouvée dans les muscles squelettiques, le cœur, le cerveau, le foie, les reins. Rémanence observée : 45 jours (à ce terme, 50% est éliminé, 50% est retrouvé dans les tissus). Réversibilité au bout de 3 mois.
• 2 types d’administration : sous cutané, ou IV qui a été choisie.
• Tricyclo (sulfite) : se fixe à beaucoup de protéines ; certains oligo sont toxiques, d’autres non.

Étude préTox en laboratoire :

• évaluation complément et voies de la coagulation : ne sont pas altérés ou activés par TcDNA Pompe
• effets chroniques ? Pas de changement significatif dans le niveau total de protéines et d’albumine.  Rein : après traitement, deux biomarqueurs de toxicité tubulaire ont légèrement augmenté, en revanche aucune altération à l’histologie chez la souris. Foie : aucune altération pathologique.
• problème : le laboratoire dispose de peu de cellules de patients.
• tricyclo permet d’inclure l’exon 2 dans ARMm GAA.

Pour aller vers un essai clinique, certains points restent à régler.

Comment quantifier la restauration de l’enzyme ?

• Quantification (Western Blot) sur biopsie de muscle, peau, foie ; expression de la GAA dans le muscle +++ versus expression GAA dans la peau.
• Déterminer la sensibilité (discrimination sain / malade, reproductibilité).
• Mise en évidence de l’effet thérapeutique.
• Valider l’efficacité thérapeutique des TcDNA sur des cellules de patients (fibroblaste, myoblastes…)

Faut- il prévoir une étude de pré- inclusion ?

Développer les critères d’évaluation clinique les plus pertinents : fonction motrice, composition corporelle en termes de masse maigre et grasse, intégrité du muscle strié par IRM corps entier, fonction cardiaque, qualité de vie. Pour ce faire, l’étude « suivi de l’évolution clinique et moléculaire dans la maladie de Pompe » va être lancée, monocentrique (Garches), durée de 2 ans, visites biannuelles, inclusion cible de 20 patients (adultes, avec la mutation dominante, marche >50m, non trachéotomisé), lancement prévu en décembre 2018, 850 k€ de financement

• L’ERT a ses limites, notamment sa forte immunogénicité, son coût et sa biodistribution limitée (une grande partie de l’enzyme passe dans le foie).
• Notre laboratoire développe une approche de thérapie génique. Deux méthodes de thérapie génique : in vivo, ou ex vivo (cellules hématopoïétiques + lentivirus codant GAA, puis réinjection). Notre choix : in vivo, avec un vecteur AAV.
• Dans la maladie de Pompe, une première approche de thérapie génique a été testée dès 2002.
  Le problème du muscle : les doses très importantes nécessaires -> approche hépatique : utiliser le foie pour produire la GAA (cross correction), ce qui induit une réponse tolérogénique, avec une correction démontrée chez la souris, mais encore une fois à de très fortes doses.

• Avec l’ERT, il se produit un pic d’activité GAA, puis une diminution. Avec la thérapie génique chez la souris, le niveau de GAA dans le sang est très bas, mais déjà comparable à l’ERT. Nous avons modifié la structure de la GAA, notamment pour avoir une meilleure sécrétion (normalement : 10% de sécrété et 90% dans la cellule). Elle a effectivement augmenté, et ce qui n’était pas attendu : la GAA secrétable (SecGAA) fait preuve d’un profil d’immunogénicité plus bas ; réduit la réponse immunitaire. Résultat chez la souris : notre GAA ingénérisée (engineered GAA) entraine une réduction de l’accumulation de glycogène dans la moelle épinière, et dans le cerveau (- 50%).

• Chez les primates wild type (ont de la GAA) : après 1 dose d’AAV, la GAA augmente dans le sang, est surexprimée dans différents organes, et diminution du glycogène dans le cœur. Nous avons utilisé différents sérotypes d’AAV pour améliorer le ciblage hépatique.
• Perspectives : développement clinique en cours à travers une collaboration avec SPARK therapeutics.
• Conclusion : la GAA ingénérisée est secrétée par les hépatocytes à des niveaux plus hauts que la protéine native et fait preuve d’un profil d’immunogénicité plus bas.