Centre de référence des microangiopathies thrombotiques
Le réseau d’étude des microangiopathies thrombotiques a été labellisé en août 2006, puis relabellisé en 2017 et 2023, centre de référence national pour les microangiopathies thrombotiques.
La faible incidence des microangiopathies thrombotiques (MAT), le niveau d’expertise nécessaire à leur prise en charge et leur gravité mettant en jeu le pronostic vital à court terme ont justifié pleinement la mise en place d’un centre de référence dédié, afin de faciliter l’accès au diagnostic, d’organiser l’offre de soins et d’optimiser le suivi pluridisciplinaire des patients tout en menant une activité de recherche clinique.
En effet, la gravité des MAT met en jeu le pronostic vital et rénal des malades à court terme; cependant, prises en charge de manière optimale, ces maladies peuvent être de pronostic excellent. Il est donc nécessaire de savoir les reconnaître afin d’en établir le diagnostic rapidement et d’instituer un traitement spécifique en urgence.
Le site Necker du centre de référence des microangiopathies thrombotiques prend ainsi en charge les enfants et les adultes. Les équipes de néphrologie pédiatrique et adulte collaborent étroitement permettant ainsi une transition des jeunes patients vers le secteur adulte et un continuum dans le suivi de ces patients.
Ce centre de référence est affilié à la filière de santé maladies rares MaRIH et au réseau européen de référence (ERN) ERKnet.
Pour prendre rendez vous
Pour un enfant :
Tél. 01 44 49 44 67
Pour un patient adulte :
Tél. 01 44 49 54 16
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Qu'est ce qu'une microangiopathie thrombotique (MAT)?
Le terme microangiopathie thrombotique (MAT) définit un ensemble de maladies au cours desquelles les petits vaisseaux sanguins de l’organisme sont obstrués par des bouchons de plaquettes. Différents organes (reins, cerveau, tube digestif) peuvent être atteints en fonction de la cause de la MAT. Les manifestations suivantes peuvent être observées :
- Une diminution du nombre de plaquettes dans le sang (ou thrombopénie) ; les plaquettes sont les cellules du sang permettant de coaguler lors d’une blessure ;
- Une diminution du nombre de globules rouges par destruction de ceux-ci sur les bouchons de plaquettes (on parle d’anémie hémolytique mécanique) ;
- Une dysfonction des organes atteints, variable selon la sévérité et la cause de la MAT. Les organes les plus souvent atteints sont le rein (insuffisance rénale), le cerveau (troubles de la pensée ou de la vue, déficit musculaire d’un membre voire accident vasculaire cérébral), les intestins ou le cœur.
Des avancées thérapeutiques majeures ces dernières années ont permis d’améliorer considérablement le pronostic à long terme des MAT. Les échanges plasmatiques, consistant à remplacer le plasma des malades par du plasma prélevé chez des donneurs sains, sont utilisés depuis les années 1970 et permettent le plus souvent d’obtenir une rémission de la maladie. Très récemment, des traitements mieux tolérés, détaillés dans l’onglet « Traitement », ont fait la preuve de leur efficacité sur le long terme (Rituximab dans le PTT, Eculizumab dans le SHU atypique). Un diagnostic rapide permet la mise en œuvre en urgence d’un traitement adapté, garant de l’évolution la plus favorable possible. Le champ de connaissance des MAT s’est nettement accru au cours des dernières années.
Quelles en sont les conséquences?
Les conséquences sont cliniques (symptômes) et biologiques (anomalies sur la prise de sang ou l’examen d’urines).
Les points communs à toutes les MAT sont :
- Une thrombopénie, c’est-à-dire une diminution du nombre de plaquettes dans le sang, qui peut être responsable de saignements ;
- Une anémie, c’est-à-dire une diminution du nombre de globules rouges dans le sang, qui peut être responsable d’une fatigue et d’un essoufflement ;
L’obstruction des petits vaisseaux sanguins a des conséquences variables, pouvant être asymptomatique ou se traduire par des symptômes importants. Les organes les plus fréquemment atteints sont les reins, le système nerveux central, plus rarement le cœur et les intestins. L’importance de l’atteinte des organes est variable; il peut n’y avoir aucune souffrance apparente ou au contraire une souffrance de plusieurs organes à la fois.
L’ensemble de ces manifestations justifie la mise en place d’un traitement en urgence dans un service spécialisé.
Y-a-t il plusieurs maladies?
Oui, le terme de MAT regroupe plusieurs maladies ayant certains points communs, mais dont les mécanismes sont différents.
Les 3 maladies les plus classiques sont le syndrome hémolytique et urémique typique (SHU typique), le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) et le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT). Les mécanismes de survenue de ces maladies sont distincts.
Le syndrome hémolytique et urémique :
On distingue deux grands types de SHU:
- Dans 90% des cas, il s’agit d’un SHU typique. Le SHU typique est provoqué par des bactéries sécrétant des toxines particulières appelées shigatoxines. Plusieurs bactéries ont été identifiées, la plus connue est Escherichia coli O157 :H7. Le SHU typique se manifeste par une diarrhée parfois sanglante, associée à une insuffisance rénale aiguë sévère mais transitoire, pouvant nécessiter des séances de dialyse. La contamination bactérienne peut se faire classiquement en consommant de la viande mal cuite, de l’eau souillée ou des produits laitiers contaminés. Au printemps 2011, l’Allemagne a connu une importante épidémie de SHU typique, lié à une souche particulière d’Escherichia coli (O104), responsable de près de 855 cas. Cette épidémie a été rattachée à la contamination de lots de graines germées. Le SHU typique touche préférentiellement les enfants. La récupération est le plus souvent complète mais nécessite un suivi à long terme.
- Les SHU qui ne sont pas associés à une bactérie sont beaucoup plus rares (10% des SHU), il s’agit des SHU atypiques.
– il existe parfois d’autres cas dans la famille (SHU héréditaires);
– l’atteinte rénale est au premier plan, et peut conduire à la dialyse et/ou à la greffe.
– des anomalies génétiques ont été mises en évidence sur différents gènes impliquant des molécules participant aux défenses immunitaires : les protéines de la voie alterne du complément, qui sont mal régulées et agressent le rein.
Le purpura thrombotique thrombocytopénique :
Ce qu’il faut savoir:
– Il n’est pas contagieux,
– il peut survenir à tout âge,
– il est plus fréquent chez les femmes (3 femmes pour 2 hommes),
– il peut être favorisé par une grossesse,
– la baisse du taux de plaquettes est en générale très profonde,
– l’atteinte du rein est en général modérée.
Le plus souvent, cette maladie a pour cause la fabrication par le patient d’anticorps qui bloquent la fonction d’une enzyme, appelée ADAMTS13, qui empêche la formation en excès des caillots de plaquettes. Il est exceptionnellement héréditaire, et dans ce cas le plus souvent diagnostiqué dans les premières années de vie.
- PTT autoimmun:
Dans la grande majorité des cas, le PTT est une maladie autoimmune, c’est-à-dire que les malades fabriquent des anticorps qui reconnaissent leur propre protéine ADAMTS13, au lieu de reconnaître les microbes (bactéries, virus).
- PTT héréditaire:
Dans de très rares cas, le PTT est héréditaire et résulte de mutations sur le gène d’ADAMTS13. Il existe actuellement quelques dizaines de cas de PTT héréditaires en France. Le PTT héréditaire se caractérise par un déficit permanent en ADAMTS13, ce qui a pour conséquence d’exposer le patient à des rechutes à répétition, ce qui nécessite de mettre en place des perfusions de plasma régulières. Ces perfusions permettent de prévenir efficacement les rechutes, ce qui est important pour prévenir la survenue de complications au niveau des organes, qui peuvent s’observer après des années d’évolution.
Les patientes atteintes de PTT héréditaires doivent bénéficier d’un suivi très spécifique au cours de la grossesse, qui inclue des perfusions de plasma durant toute la grossesse afin de prévenir une rechute qui aurait des conséquences graves pour le fœtus et la mère.
Autres situations au cours desquelles une MAT peut survenir:
Dans certains cas une MAT peut être associée à une autre maladie, comme des cancers, une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), à une greffe de moelle. Certains médicaments (chimiothérapies, certains anti-rejets) peuvent s’accompagner de MAT. Le traitement est spécifique à chaque contexte.
Quelle est la fréquence des MAT?
Les MAT sont des maladies rares.
Leur fréquence est encore assez mal connue, et on l’estime entre 5 et 10 le nombre de nouveaux cas de PTT par million d’habitants et par an. La fréquence des SHU est également très proche de ces valeurs. On peut penser que 350 à 700 personnes peuvent être touchées chaque année en France.
Le PTT héréditaire est un forme très rare de MAT, dont il existe quelques dizaines de cas identifiés en France.
Quand et comment y penser?
Les symptômes sont variés. Le plus souvent, ils apparaissent brutalement.
Le signe le plus constant est une fatigue d’apparition récente, qui est la conséquence de la baisse des globules rouges. Les autres symptômes pouvant s’y associer sont des taches rouges sur la peau (purpura) liées à la baisse des plaquettes, des urines foncées, une jaunisse.
Le facteur déclenchant est souvent un épisode infectieux, le plus souvent une diarrhée, un banal rhume, ou des manifestations ressemblant à la grippe. Dans les cas sévères d’emblée, il peut y avoir des signes en rapport avec une atteinte du cerveau comme une baisse de la vision, des fourmis ou une diminution de la force au niveau d’un ou plusieurs membres (bras et/ou jambes). Ces manifestations sont souvent transitoires.
Le médecin constatant ces manifestations prescrira une prise de sang qui montrera une anémie (baisse des globules rouges), une thrombopénie (baisse des plaquettes) et parfois une insuffisance rénale (augmentation de la créatinine plasmatique).
Dans ce cas, le patient doit être adressé en urgence dans un établissement hospitalier spécialisé afin de compléter le bilan et de débuter précocement un traitement.
Chez les patients ayant déjà présenté un ou plusieurs épisodes de MAT, il faut être particulièrement vigilant à la survenue de ces manifestations qui peuvent traduire une rechute.
Quel est le traitement des MAT?
Le traitement dépend du type de MAT. Il s’agit d’un traitement spécialisé qui doit être administré dans un centre de référence.
Dans le SHU typique associé à une shigatoxine survenant chez les enfants, le traitement est symptomatique : réhydratation, contrôle de la tension artérielle et séances de dialyse jusqu’à récupération de la fonction rénale.
Dans le SHU atypique et dans le PTT, le traitement initial repose le plus souvent sur les échanges plasmatiques.
Les échanges plasmatiques se font avec une machine qui enlève le plasma du patient et le remplace par du plasma frais obtenu à partir de donneurs volontaires. Cette machine est comparable à celles utilisées pour les dons du sang. Les échanges plasmatiques sont efficaces en apportant de grands volumes de plasma issu de donneurs volontaires et qui contiennent la protéine ADAMTS13 (dans le PTT) ou des protéines du complément (dans le SHU). En enlevant une partie du plasma du malade, les échanges plasmatiques permettent également de débarrasser l’organisme des substances impliquées dans le processus de MAT comme des auto-anticorps et des protéines favorisant la formation de bouchons de plaquettes.
Les corticoïdes peuvent être associés.
Deux molécules ont fait la preuve de leur efficacité ces dernières années dans le traitement du PTT et du SHU atypique :
1/ Le Rituximab empêche la production d’anticorps par le patient en détruisant transitoirement les lymphocytes B. Il est efficace dans le PTT.
2/ L’Eculizumab bloque la voie terminale d’activation du complément en cause dans le SHU atypique. Des perfusions réalisées tous les 15 jours permettent de prévenir une rechute de la maladie.
Comment évolue la maladie?
Bien que la MAT reste une maladie grave, des progrès considérables ont été faits ces dernières décennies avec une meilleure suspicion du diagnostic de MAT par l’ensemble des médecins et la mise en place de centres de références joignables 7j/7 24h/24, permettant l’administration rapide d’un traitement adapté. Le traitement initial fait le plus souvent l’objet d’une prise en charge en unité de soins intensifs.
En cas de prise en charge précoce et adaptée, la récupération peut être complète. La maladie rénale chronique est une séquelle fréquente du SHU, qu’il soit typique ou atypique. Elle nécessite un suivi régulier en néphrologie sur le long terme. Elle peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique sévère, nécessitant une prise en charge en dialyse et/ou une transplantation rénale. Dans le SHU atypique, l’Eculizumab devrait permettre de limiter la survenue de la maladie rénale chronique.
Doit-on être surveillé longtemps?
Un suivi régulier en milieu spécialisé est indispensable. En effet, certains patients peuvent avoir un nouvel épisode de MAT après avoir obtenu une rémission.
Les rechutes surviennent le plus souvent dans le cas du PTT ou du SHU atypique avec des anomalies génétiques du complément.
Le risque de récidive d’un PTT au cours d’une grossesse est une question importante. Le suivi de la grossesse d’une patiente ayant un antécédent de PTT doit se faire en milieu spécialisé, en concertation avec le médecin référent et l’équipe d’obstétrique, et en relation avec le centre de référence.
Dans le SHU atypique, la surveillance est majeure car le risque de rechute est important, avec à chaque fois une souffrance rénale qui peut conduire à la dialyse et/ou à la greffe. L’utilisation de l’Eculizumab devrait limiter à l’avenir cette évolution défavorable. Pour les jeunes enfants qui ont eu un épisode de SHU après une diarrhée, le risque de récidive de MAT est quasi nul. En revanche, en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale aiguë initiale, une surveillance néphrologique est nécessaire sur le très long terme.
Syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique
Qu’est-ce que le Syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique ?
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est une maladie qui touche les deux reins et d’autres organes.
« Hémolytique » signifie qu’il y a « une destruction des globules rouges du sang », ce qui peut aboutir à une anémie avec des globules rouges fragmentés (« schizocytes ») et une baisse du nombre de plaquettes (« thrombopénie »).
« Urémique » signifie qu’il y a « de l’urée dans le sang ». L’urée est un déchet du corps éliminé par les reins dans les urines (voir page « fonction rénale »). L’augmentation de l’urée dans le sang et d’autres déchets comme la créatinine traduit une insuffisance rénale, c’est à dire que les reins ne peuvent pas nettoyer le sang correctement ou réguler la quantité d’eau et de substances essentielles de l’organisme.
Chez l’enfant, le syndrome hémolytique et urémique fait le plus souvent suite à une infection intestinale par une bactérie appelée Escherichia coli (E. coli). Certains types d’E. coli peuvent s’avérer très dangereux en produisant des toxines appelées « shigatoxines » ou « STEC » qui sont responsables du syndrome hémolytique et urémique.
Ces toxines induisent des dommages sur les petits vaisseaux du corps qui peuvent être bouchés par des caillots au niveau des reins et parfois d’autres organes : cerveau, cœur, foie, pancréas …
Le SHU est une maladie grave. Avec des soins adaptés, l’évolution clinique est favorable chez une majorité de patients.
A quelle fréquence trouve-t-on le SHU post-diarrhéique dans la population ?
Il s’agit d’une maladie rare qui touche autant le garçon que la fille, surtout les petits enfants et les personnes âgées. C’est la première cause d’insuffisance rénale aigue chez l’enfant avant 3 ans. 100 à 120 enfants environ présentent un syndrome hémolytique et urémique chaque année en France. La majorité des cas signalés sont isolés. Plus rarement, des épidémies peuvent survenir.
Un réseau national de surveillance mis en place en 1996 par l’Institut de Veille Sanitaire en collaboration avec la Société de néphrologie pédiatrique, permet de recenser les cas sur l’ensemble du territoire métropolitain.
Quelles sont les causes et les moyens de transmission du SHU post-diarrhéique ?
Le syndrome hémolytique et urémique « post-diarrhéique », ou « typique » ou à « STEC »
Chez l’enfant, le syndrome hémolytique et urémique fait le plus souvent suite à une infection intestinale par des bactéries appelées Escherichia coli (E. Coli) sécrétrices de toxines. Ces bactéries supportent bien le froid (elles peuvent survivre plusieurs jours dans un réfrigérateur), mais sont détruites par la cuisson.
On peut se contaminer :
- En mangeant des aliments contaminés consommés crus ou peu cuits : viande de bœuf (en particulier hachée), lait ou produits laitiers non pasteurisés, jus de pomme, légumes crus, ou eau de boisson contaminée ;
- En portant ses mains souillées à la bouche, après avoir touché des animaux porteurs de la bactérie ou leur environnement contaminé
- Par contact avec une personne malade qui excrète la bactérie dans ses selles.
Certains types d’E. coli peuvent s’avérer très dangereux en produisant des toxines appelées « shigatoxines » ou « STEC » qui sont responsables du syndrome hémolytique et urémique.
Une majorité de personnes qui attrapent cette bactérie aura une gastroentérite, c’est à dire de la diarrhée parfois avec des glaires et du sang dans les selles, des maux de ventre et des vomissements. Tout le monde peut attraper la gastroentérite à E. coli, mais cela est plus grave pour les enfants et les personnes âgées. Environ un enfant sur 10 qui a la gastroentérite E. coli producteur de shigatoxines développera le SHU dans les jours qui suivent.
Certaines formes de SHU n’ont aucun lien avec la diarrhée
Le SHU atypique ou SHU sans diarrhée est une autre forme de SHU. Il s’agit d’une maladie plus grave qui a parfois une origine génétique. Toutes les causes génétiques du syndrome hémolytique et urémique ne sont pas encore connues.
Quels sont les symptômes du SHU post-diarrhéique ?
Le syndrome hémolytique et urémique se manifeste à tout âge mais touche principalement le jeune enfant. Dans 95% des cas, il survient dans les jours qui suivent une gastro-entérite à E. Coli. La diarrhée peut être glaireuse ou sanglante dans la moitié des cas. Les symptômes et les anomalies biologiques du SHU sont souvent décalés de quelques jours par rapport à la diarrhée. Ils sont liés à l’accumulation dans le sang des déchets, fluides et solutés qui ne sont plus correctement éliminés par les reins, à la baisse des globules rouges et des plaquettes et aux dommages causés sur les petits vaisseaux.
- Des urines foncées ou rouges (pipi de couleur « thé » ou « Coca-cola »)
- Une diminution du volume d’urine
- Des bouffissures des paupières et gonflement des chevilles (œdème)
- Une pâleur du visage
- Des bleus qui ne sont pas causés par des coups ou des chutes, des saignements de nez, des gencives
- Une fatigue excessive, somnolence, irritabilité
- Un essoufflement
- Des maux de tête
- Des crises d’épilepsie
- Une tension artérielle élevée
Quels examens doit-on passer pour le diagnostic ?
Le diagnostic est confirmé par une prise de sang et une analyse d’urines qui détectent la baisse des globules rouges (anémie) et des plaquettes (thrombopénie), la présence de globules rouges fragmentés (schizocytes), ainsi que l’accumulation des déchets dans le sang liés au défaut de fonctionnement du rein (insuffisance rénale).
On recherche également la bactérie à l’origine du syndrome hémolytique et urémique par une analyse des selles dans un laboratoire spécialisé. Les selles doivent être prélevées le plus tôt possible après le début des symptômes (moins de 6 jours).
S’il existe un doute sur le diagnostic, des examens spécialisés peuvent être nécessaires. Ainsi, une biopsie rénale peut être indiquée au moment du diagnostic s’il existe des symptômes cliniques ou des résultats biologiques laissant penser que les symptômes sont en rapport avec une autre maladie. Elle peut être également indiquée quelques temps après pour évaluer les séquelles au niveau des reins.
Comment évolue le SHU post-diarrhéique ?
La plupart des enfants se rétablissement du SHU post diarrhéique.
La durée de l’hospitalisation de votre enfant dépendra des symptômes, de la façon dont il répond au traitement et de la rapidité à laquelle le fonctionnement de ses reins s’améliore. Cette durée est très variable d’un patient à l’autre pouvant aller de quelques jours à plusieurs semaines.
Cependant, dans tous les cas, un suivi néphrologique au long cours vous sera proposé. En effet, des cicatrices rénales secondaires SHU peuvent n’être mises en évidence sur les bilans biologiques que plusieurs années après l’épisode aigu. Un suivi à long terme en néphrologie est donc particulièrement important. Chez l’enfant, 5 à 10% des SHU évoluent vers l’insuffisance rénale terminale nécessitant la mise en place d’un traitement à type de dialyse à long terme ou de greffe rénale. Le taux de mortalité est actuellement de 1% en France.
Quels sont les organes atteints ?
Quels sont les traitements à suivre ?
- De transfusions de globules rouges (très rarement de plaquettes)
- D’une limitation de la quantité de boissons autorisée dans la journée. Il faudra bien noter toute la quantité bue et ne pas donner à l’enfant plus d’eau que la quantité permise.
- D’un régime pauvre en sel, en potassium (fruits et légumes), en phosphore et protéines (viandes, laitages). Les repas seront déterminés par une diététicienne et il ne faudra pas donner d’autres aliments sans l’accord de l’équipe médicale.
- D’une perfusion ou d’une alimentation par sonde s’il est trop fatigué ou nauséeux pour manger lui-même.
- De traitements pour faire diminuer le taux de potassium et de phosphore dans le sang, et équilibrer les autres solutés.
- De traitements contre l’hypertension artérielle. La pression artérielle sera contrôlée plusieurs fois par jour.
- D’une dialyse si les reins ne fonctionnent pas suffisamment. La dialyse permet de retirer l’excès d’eau et les déchets du sang. En général, la moitié des enfants déclarant un SHU post diarrhéique aura besoin d’une dialyse. Pour la majorité des patients, cette dialyse ne sera que temporaire.
Il existe deux types de dialyse : l’hémodialyse et la dialyse péritonéale. Si votre enfant a besoin de dialyse, vous recevrez une information adaptée le moment venu. Le médecin vous précisera le type de dialyse qui convient le mieux au patient.
La pression artérielle, les analyses sanguines, l’urine et les selles de votre enfant seront surveillés régulièrement. Des analyses sanguines seront effectuées régulièrement pour évaluer la progression de la maladie et aider les médecins à adapter les différents traitements nécessaires au patient.
Si le patient est toujours porteur de la bactérie à l’origine du SHU, il sera isolé pour éviter de transmettre le microbe à une autre personne qui risquerait de développer à son tour le SHU.
Voici des conseils pour éviter la transmission du SHU à d’autres personnes, comme vos autres enfants :
• Lavez soigneusement vos mains avant de toucher votre enfant et après l’avoir touché.
• Ne pas manger ou boire dans la chambre de votre enfant.
• Rechercher des symptômes de gastro-entérite ou de SHU chez les autres membres de la famille et informer l’infirmière ou le médecin le plus rapidement possible, si vous ou d’autres personnes avez des symptômes évocateurs.
• Les visiteurs qui veulent voir le patient doivent s’annoncer au poste des soins infirmiers.
Comment prévenir le SHU post diarrhéique ?
Syndrome hémolytique et urémique atypique
Qu’est-ce que le syndrome hémolytique et urémique atypique ?
Le syndrome hémolytique et urémique correspond à l’association sur le plan hématologique :
- d’une anémie hémolytique avec présence de schizocytes (débris de globules rouges fragmentés)
- d’une thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes)
- et d’une insuffisance rénale (défaut de fonctionnement des reins).
Comment sont classifiés les syndromes hémolytiques et urémiques (SHU)?
La classification des SHU revue en 2016 distingue :
- le syndrome hémolytique et urémique typique ou post diarrhée représentant 85% des cas de SHU pédiatriques.
- les SHU secondaires à d’autres causes infectieuses (pneumocoque, grippe, VIH..)
- les SHU dits secondaires survenus dans le cadre d’une maladie préalable (post-greffe de moelle osseuse, lupus, vascularite) ou secondaire à certains médicaments (anticalcineurines, certains antipaludéens comme la quinine)
- les SHU secondaires à une anomalie du métabolisme (déficit en cobalamine C)
- les SHU dits atypiques. Ils représentent près de 10 % des cas de SHU pédiatriques. Ils comportent les SHU avec anomalie de régulation de la voie alterne du complément, Les SHU avec mutation DGKE et les SHU non typés.
A quelle fréquence trouve-t-on le SHU atypique dans la population ?
Il s’agit d’une maladie rare. Son incidence est estimée entre 0.2 à 0.4 cas/1000000 habitants. Il n’y a pas de prédominance de sexe ou d’ethnie.
Un registre international colligeant l’ensemble des cas de SHU atypiques a été mis en place. Plus de 1750 patients y sont inclus à ce jour.
En 2013, le registre français recensait 89 patients pédiatriques et 125 patients adultes.
Quelles sont les causes des SHU atypiques ?
Les SHU atypiques sont pour la plupart secondaires à un défaut de régulation de l’activité du complément. Le complément est un ensemble de protéines faisant partie du système immunitaire dont le rôle est de favoriser la destruction des microbes. Cette activité doit être régulée afin d’éviter une réponse excessive pouvant entrainer des dommages chez le patient. Plusieurs facteurs de régulation ont été mis en évidence : le facteur H, le facteur I, la C3 convertase, le facteur B et le CD46. La perte de régulation du complément liée à un dysfonctionnement d’un de ces facteurs peut entrainer un SHU.
Ce déficit de régulation de la voie alterne du complément est le plus souvent d’origine génétique. Il peut également être acquis avec la présence d’anticorps anti-facteur H qui neutralisent ce dernier.
Il est important de noter que 85% des SHU atypiques liés à une anomalie génétique de la régulation de la voie alterne du complément sont dits sporadiques (1 seul cas dans la famille) alors que l’enquête génétique familiale permet de retrouver plusieurs sujets porteurs de la mutation. On parle de pénétrance variable pour traduire que le fait d’être porteur du gène muté n’entraine pas systématiquement la survenue de la maladie.
Les SHU atypiques évoluent par poussée et un patient est donc susceptible de faire plusieurs poussées de SHU dans sa vie. Les poussées peuvent être déclenchées par tout type d’agent infectieux. Le virus de la grippe par exemple est reconnu comme un des facteurs déclencheurs de poussées de SHU atypique. La grossesse est également un facteur déclenchant chez des patientes prédisposées.
En 2013 a été mis en évidence le SHU atypique lié à une mutation DGKE (diacyl glycerol Kinase epsilon). Il s’agit d’un SHU d’origine génétique dont les premières poussées surviennent avant l’âge de 1 an. L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale est progressive (20 ans en moyenne). La physiopathologie reste mal comprise mais semble indépendante du complément ce qui a pour conséquence une inefficacité du traitement par l’Eculizumab.
Quels sont les symptômes du SHU atypique et quels sont les organes atteints?
Sur le plan clinique
Le SHU atypique s’accompagne de signes aspécifiques tels que pâleur, ictère (jaunisse), fatigue, gêne respiratoire, une diminution de la diurèse (volume d’urine) avec parfois une hématurie (présence de sang dans les urines) et enfin des œdèmes.
Sur le plan biologique
Le SHU se caractérise par une anémie hémolytique d’origine mécanique ; (ce qui veut dire que les globules rouges sont détruits) avec présence de schizocytes (débris de globules rouges) et une insuffisance rénale aigue (défaut de fonctionnement des reins) pouvant amener à mettre en place une dialyse. Une thrombopénie (baisse du taux de plaquettes) y est classiquement associée mais peut manquer dans 15 % des cas. Des atteintes neurologiques peuvent être présentent se manifestant par des convulsions, une altération de la conscience pouvant aller jusqu’au coma de même que des atteintes cardiaques, hépatiques, pancréatiques…
Les atteintes digestives sont particulièrement rares dans les SHU atypiques. Rarement des atteintes avec nécrose des extrémités ou des ulcérations cutanées peuvent être présentes.
Quels sont les traitements spécifiques proposés ?
La prise en charge des SHU atypiques diffère chez l’adulte et l’enfant.
Les recommandations actuelles préconisent l’utilisation de l’Eculizumab en première intention chez l’enfant en cas de suspicion de SHU atypique. La seule indication à la réalisation d’échanges plasmatiques reste la mise en évidence d’un SHU atypiques avec anticorps anti Facteurs H. Dans ce cas, les échanges sont associés à un traitement immunosuppresseur (corticoïdes, mycofénolate mofétil ou endoxan).
Chez l’adulte, l’utilisation de l’Eculizumab en première intention est proposée uniquement en cas d’histoire familiale de SHU atypique ou en cas de récidive de SHU en post greffe rénale. Dans la majorité des cas, les patients ont des échanges plasmatiques en première intention en raison de la fréquence de survenue du purpura thrombopénique thrombocytopénique dont la présentation clinique est similaire au SHU.
Comment évolue le SHU atypique au long cours et quels sont les traitements proposés ?
Le SHU atypique est une maladie dont le pronostic a drastiquement changé depuis l’avènement des inhibiteurs de la voie du complément.
Avant l’utilisation de ce traitement, le taux de mortalité était particulièrement élevé ; se situant entre 8 et 10% chez l’enfant et 3% chez l’adulte. L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale était très fréquente : 36% des enfants et 64% des adultes étaient en insuffisance rénale terminale dans les 5 ans suivant le diagnostic de SHU atypique.
Les inhibiteurs de la voie du complément ont significativement changé le pronostic de cette maladie avec un taux de mortalité de l’ordre de 1% et un taux d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique terminale uniquement de 10 à 12 % chez l’adulte et l’enfant.
L’utilisation des inhibiteurs de la voie du complément a permis également de modifier le devenir des patients avec un SHU atypique nécessitant une greffe rénale. Le risque de récidive post greffe dans les SHU atypiques avec anomalie de régulation de la voie du complément était particulièrement élevé
Alors qu’initialement, il était envisagé que les inhibiteurs de la voie du complément soient poursuivis à vie, le traitement a pu être interrompu chez certains patients répondant à des critères précis. Cependant il existe un risque de nouvelle poussée de SHU. Ce risque est particulièrement marqué chez les patients présentant une mutation du facteur H avec près de 60% des patients qui rechutent.
L’éducation des patients et de leur entourage, pour les patients pédiatriques, est primordiale pour déceler une éventuelle poussée de SHU et de débuter le traitement le plus rapidement possible le cas échéant. Les inhibiteurs de la voie du complément induisent un risque d’infections bactériennes, et doivent être associés à une vaccination spécifique du patient et de l’entourage et un traitement antibiotique préventif.
Tout patient présentant un SHU atypique nécessite un suivi spécialisé à vie.
Purpura thrombotique thrombocytopénique
Qu'est ce que le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)?
Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une forme particulière de microangiopathie thrombotique (MAT) caractérisée dans sa forme typique par l’association de cinq manifestations:
- une atteinte neurologique,
- une fièvre,
- une insuffisance rénale,
- une anémie hémolytique mécanique,
- une thrombopénie de consommation.
Ce tableau clinique est variable puisqu’il peut être d’emblée sévère avec de multiples défaillances d’organe engageant le pronostic vital, ou au contraire se résumer à une bicytopénie. Dans tous les cas, le PTT doit être rapidement diagnostiqué afin d’organiser une prise en charge spécialisée en urgence.
Ce qu'il faut savoir
– Il n’est pas contagieux,
– il peut survenir à tout âge,
– il est plus fréquent chez les femmes (3 femmes pour 2 hommes),
– il peut être favorisé par une grossesse,
– la baisse du taux de plaquettes est en générale très profonde,
– l’atteinte du rein est en général modérée,
– Le plus souvent, cette maladie a pour cause la fabrication par le patient d’anticorps qui bloquent la fonction d’une enzyme, appelée ADAMTS13, nécessaire au maintient de la bonne circulation sanguine et qui empêche la formation des caillots de plaquettes;
– il est exceptionnellement héréditaire, et dans ce cas le plus souvent diagnostiqué dans les premières années de vie.
Le PTT autoimmun
Dans la grande majorité des cas, le PTT est une maladie autoimmune, c’est-à-dire que les malades fabriquent des anticorps qui reconnaissent leur propre protéine ADAMTS13, au lieu de reconnaître les microbes (bactéries, virus).
Le PTT héréditaire
Dans de très rares cas, le PTT est héréditaire et résulte de mutations sur le gène d’ADAMTS13. Il existe actuellement quelques dizaines de cas de PTT héréditaires en France. Le PTT héréditaire se caractérise par un déficit permanent en ADAMTS13, ce qui a pour conséquence d’exposer le patient à des rechutes à répétition, ce qui nécessite de mettre en place des perfusions de plasma régulières. Ces perfusions permettent de prévenir efficacement les rechutes, ce qui est important pour prévenir la survenue de complications au niveau des organes, qui peuvent s’observer après des années d’évolution.
Les patientes atteintes de PTT héréditaires doivent bénéficier d’un suivi très spécifique au cours de la grossesse, qui inclue des perfusions de plasma durant toute la grossesse afin de prévenir une rechute qui aurait des conséquences graves pour le fœtus et la mère.
Autres pathologies
- Syndrome hémolytique et urémique post-shigatoxine
- Microangiopathies thrombotiques associées au cancer
- Microangiopathies thrombotiques associées aux chimiothérapies
- Microangiopathies thrombotiques associées au VIH
- Microangiopathies thrombotiques associées aux allogreffes de cellules souches
- Microangiopathies thrombotiques associées à la grossesse
Néphrologie pédiatrique
Pr Olivia Gillion Boyer
néphrologue pédiatre
Pr Rémi Salomon
néphrologue pédiatre
Dr Laurence Heidet
néphrologue pédiatre
Dr Nathalie Biebuyck-Gouge
néphrologue pédiatre
Dr Marina Charbit
néphrologue pédiatre
Dr Laurène Dehoux
néphrologue pédiatre
Néphrologie adulte
Dr Aude Servais
néphrologue adulte
Pr Bertrand Knebelmann
néphrologue adulte
Pr Christophe Legendre
néphrologue adulte
Pr Dany Anglicheau
néphrologue adulte
Pr Dominique Joly
néphrologue adulte
Dr Julien Zuber
néphrologue adulte
Dr Rebecca Sberro-Soussan
néphrologue adulte
Dr Myriam Dao
néphrologue adulte
Dr Aurélie Hummel
néphrologue adulte
- PNDS Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) (2021)
- PNDS Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) de l’adulte et de l’enfant (2017)
- Microangiopathies thrombotiques; soumis pour publication
- Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: Conclusions from a KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91:539-551
- Controversies conference on complement-mediated kidney diseases: conclusions from a « Kidney Disease: Improving Global Outcomes » (KDIGO) Controversies Conference; Barcelone , novembre 2015
Programme de recherche du site constitutif
- ECULISHU : PHRC dont les inclusions sont terminées et analyses en cours
- ZITHROSHU : PHRC en cours
- Pronostic à long-terme des SHU atypiques de l’enfant depuis l’AMM de l’Eculizumab
- Registres national, européen (ERKReg) et international (M11-001) de SHU atypique de l’enfant.
- BAXALTA : Essai thérapeutique d’ADAMTS13 recombinant dans le purpura thrombotique thrombocytopénique congénital
- Effet de l’Eculizumab dans les SHU atypiques chez les patients transplantés rénaux et non transplantés,
- Etude de transplantés rénaux traîtés par Eculizumab en prophylaxie d’une rechute de SHU atypique,
- Grossesse chez les patientes atteintes de SHU atypique,
- HTA maligne et MAT,
- MAT secondaires,
- Etude de la série française de glomérulonéphrites à C3,
- Formes de passage entre MAT et glomérulonéphrites à dépôts de C3.
Anciens programmes de recherche du site constitutif
- STOPECU; 2015
- MATRISK: facteurs prédictifs d’atteinte cardiaque et cérébrale au cours des MAT; 2012
- An open-label, multi-center clinical trial of eculizumab in adult patients with atypical hemolytic-uremic syndrome; 2011
- PTTRITUX2: adaptation des doses de rituximab selon le taux de lymphocytes B résiduels dans le PTT; 2010
- Essai clinique contrôlé, multicentrique, en ouvert de l’eculizumab chez les patients adultes atteints de syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) résistant au traitement par apport de plasma (TP); 2009
DIU Néphrologie pédiatrique
Université de Paris
2021
– Complement activation is a crucial driver of acute kidney injury in rhabdomyolysis.
Idris Boudhabhay, Victoria Poillerat, Anne Grunenwald, Carine Torset, Juliette Leon, Marie V Daugan, Francesca Lucibello, Khalil El Karoui, Amandine Ydee, Sophie Chauvet et al.
Kidney Int, 2021 Mar, PMID: 33137339 DOI: 10.1016/j.kint.2020.09.033
– Impact of pre-eclampsia on renal outcome in sickle cell disease patients.
Idris Boudhabhay, Emmanuelle Boutin, Pablo Bartolucci, Marie-Isabelle Bornes, Anoosha Habibi, François Lionnet, Alexandre Hertig, Philippe Grimbert et al.
Br J Haematol, 2021 Sep, PMID: 34131893 DOI: 10.1111/bjh.17606
– Ravulizumab for the Treatment of aHUS in Adults: Improving Quality of Life.
Christophe Legendre, Rebecca-Sberro-Soussan, Julien Zuber
Kidney Int Rep, 2021 May 12, PMID: 34169186 PMCID: PMC8207465 DOI: 10.1016/j.ekir.2021.04.036
– Case Report: Adult Post-COVID-19 Multisystem Inflammatory Syndrome and Thrombotic Microangiopathy.
Idris Boudhabhay, Marion Rabant, Lubka T Roumenina, Louis-Marie Coupry, Victoria Poillerat, Armance Marchal, Véronique Frémeaux-Bacchi, Khalil El Karoui, Mehran Monchi, Franck Pourcine
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– Complement factor H: a guardian within?
Idris Boudhabhay, Lubka T Roumenina
Kidney Int, 2021 Oct, PMID: 34556298 DOI: 10.1016/j.kint.2021.07.023
– Immune Checkpoint Inhibitors in Transplantation-A Case Series and Comprehensive Review of Current Knowledge.
Julie Delyon, Julien Zuber, Richard Dorent, Armelle Poujol-Robert, Marie-Noelle Peraldi, Dany Anglicheau, Celeste Lebbe
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– Importance of clinical practice guidelines to practicing pediatric nephrologists and IPNA survey.
Pankaj Hari, Khalid Alhasan, Arvind Bagga, Melvin Bonilla-Felix, Paula Alejandra Coccia, Ali Duzova, Ill-So Ha, Giovanni Montini, Koichi Nakanishi, Susan Samuel, Hong Xu, Olivia Boyer, Dieter Haffner
Pediatr Nephrol, 2021 Nov, PMID: 34014394 DOI: 10.1007/s00467-021-05105-9
– Complement inhibition for prevention of antibody-mediated rejection in immunologically high-risk heart allograft recipients.
Jignesh K Patel, Guillaume Coutance, Alexandre Loupy, Deanna Dilibero, Michele Hamilton, Michelle Kittleson, Evan Kransdorf, Babak Azarbal, Osamu Seguchi, Xiaohai Zhang, David Chang, Dael Geft, Lawrence Czer, Shaida Varnous, Jon A Kobashigawa
Am J Transplant, 2021 Jul, PMID: 33251691 DOI: 10.1111/ajt.16420
– Eculizumab discontinuation in children and adults with atypical hemolytic-uremic syndrome: a prospective multicenter study.
Fadi Fakhouri, Marc Fila, Aurélie Hummel, David Ribes, Anne-Laure Sellier-Leclerc, Simon Ville, Claire Pouteil-Noble, Jean-Philippe Coindre, Moglie Le Quintrec, Eric Rondeau et al.
Blood, 2021 May 6, PMID: 33270832 DOI: 10.1182/blood.2020009280
– Feasibility and safety of tailored dosing schedule for eculizumab based on therapeutic drug monitoring: Lessons from a prospective multicentric study.
Christophe Passot, Rebecca Sberro-Soussan, Dominique Bertrand, Sophie Caillard, Betoul Schvartz, Camille Domenger, Cécile Contin-Bordes, Gilles Paintaud, Jean-Michel Halimi, David Ternant, Philippe Gatault
Br J Clin Pharmacol, 2021 May, PMID: 33118186 DOI: 10.1111/bcp.14627
Publications pédiatriques
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- Niaudet P, Boyer O. Complement-mediated hemolytic uremic syndrome
- Niaudet P, Boyer O. Treatment and prognosis of Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome (HUS) in children
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Publications adultes
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- Zuber J, Frimat M, Caillard S, Kamar N, Gatault P, Petitprez F, Couzi L,Jourde-Chiche N, Chatelet V, Gaisne R, Bertrand D, Bamoulid J, Louis M, SberroSoussan R, Navarro D, Westeel PF, Frimat L, Colosio C, Thierry A, Rivalan J,Albano L, Arzouk N, Cornec-Le Gall E, Claisse G, Elias M, El Karoui K, ChauvetS, Coindre JP, Rerolle JP, Tricot L, Sayegh J, Garrouste C, Charasse C, Delmas Y, Massy Z, Hourmant M, Servais A, Loirat C, Fakhouri F, Pouteil-Noble C,Peraldi MN, Legendre C, Rondeau E, Le Quintrec M, Frémeaux-Bacchi V. Use of Highly Individualized Complement Blockade Has Revolutionized Clinical Outcomes after Kidney Transplantation and Renal Epidemiology of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J Am Soc Nephrol. 2019 Dec;30(12):2449-2463. doi: 10.1681/ASN.2019040331. Epub 2019 Oct 1. PMID: 31575699; PMCID: PMC6900783.
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- Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon-Durey MA, Ngo S, Moulin B, Servais A, Provot F, Rostaing L, Burtey S, Niaudet P, Deschênes G, Lebranchu Y, Zuber J, Loirat C. Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Apr;8(4):554-62.
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Congrès nationaux
- Réunion NEPHEMA;2016; Paris; Servais
- Actualités Roche en néphrologie; 2016; Paris; Servais
- Séminaire Pierre Royer de néphrologie pédiatrique, Paris, 2015; néphrologues; 16 heures/an
- Séminaire Pierre Royer de néphrologie pédiatrique, Paris, 2014; néphrologues; 16 heures/an
- Séminaire universitaire de néphrologie de la Pitié Salpêtrière;2013; Paris; Servais
- Séminaire Pierre Royer de néphrologie pédiatrique, Paris, 2013; néphrologues; 16 heures/an
- Séminaire Pierre Royer de néphrologie pédiatrique, Paris, 2012; néphrologues; 16 heures/an
- Société de néphrologie pédiatrique; 2012; Paris ; Salomon
- Séminaire Pierre Royer de néphrologie pédiatrique, Paris, 2011; néphrologues; 16 heures/an
Congrès européens
- Franco-British paediatric nephrology meeting, 1-3 December 2016, Paris; néphrologues, 20 heures
- European Dialysis and Transplantation congress; 2012; Paris; Legendre
Congrès internationaux
- Actualités néphrologiques Jean Hamburger , Paris, 2015; néphrologues, 16 heures par an
- Renal grand rounds at Brigham and women’s hospital, held jointly with Massachusetts general hospital, Harvard university; 2014; Boston USA; Zuber
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- ERA-EDTA Congress, 2016; Vienna, Austria; Zuber
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- University of Missouri women’s and children’s hospital; 2013; Columbia, USA; Zuber
- Société francophone de néphrologie pédiatrique; 2013; Genève; Boyer
- American Society Nephrology; 2012; San Diego; Legendre
- American transplant congress; 2012; Chicago; Legendre
- American Transplant congress; 2012; Boston; Zuber
- Société Française de Néphrologie; 2012; Genève; Legendre
- ERA-EDTA congress; 2012; Paris ; Zuber
- Actualités néphrologiques Jean Hamburger , Paris, 2012; néphrologues, 16 heures par an
- Actualités néphrologiques Jean Hamburger , Paris, 2011; néphrologues, 16 heures par an
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A Necker, le centre de référence des microangiopathies thrombotiques, c’est …
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